Previsão da Sensibilidade ao PLX-4720 em Linhagens Celulares de Cancro através da Integração Multi-Ómica e Modelação Baseada em Atenção

Introdução

Para desenvolver medicamentos personalizados e eficazes para o tratamento do cancro, é fundamental compreender como as alterações genómicas, epigenómicas, transcriptómicas, proteómicas e metabólicas interagem para moldar a resposta a um medicamento específico. Este estudo apresenta um framework baseado em atenção que integra dados multi-ómicos, utilizando informações genómicas, epigenómicas, transcriptómicas, proteómicas, metabólicas e de interação proteica do painel GDSC1.

Metodologia

Cada modalidade é codificada numa representação latente através de redes neurais feedforward ou redes de convolução gráfica, sendo posteriormente fundidas através de um mecanismo de atenção que atribui pesos de importância específicos a cada modalidade. Um modelo de regressão é então utilizado para prever a resposta ao PLX-4720.

Resultados

A melhor performance é alcançada ao integrar dados genómicos e transcriptómicos, refletindo os papéis complementares das alterações no estado mutacional e na ativação transcricional a jusante na sensibilidade à inibição do BRAF. A epigenómica destaca-se como o preditor ómico único mais forte, enquanto os dados metabólicos e de interação proteica oferecem contexto adicional quando combinados com outras modalidades.

Discussão

A integração de três a cinco camadas ómicas melhora a estabilidade, mas não supera a precisão das melhores combinações de duas modalidades, provavelmente devido à redundância de informações e ao desequilíbrio no tamanho da amostra. Estes achados sublinham a importância da seleção de modalidades adequadas em vez de uma profundidade máxima de dados.

Conclusão

O framework proposto oferece uma estratégia eficiente e biologicamente fundamentada para a previsão da resposta a medicamentos, apoiando o desenvolvimento de farmacogenómica de precisão.

Palavras-chave

• integração de multi-ómicas
• atenção
• redes neurais
• genómica
• epigenómica
• transcriptómica
• proteómica
• metabólica
• interação proteica
• PLX-4720
• inibidor de BRAF
• previsão de resposta a medicamentos
• farmacogenómica de precisão